Mexticacan es una palabra de origen nahuatl que se interpreta como el “ lugar donde esta el templo de la luna” Metztli = luna, Teocalli = templo, can = lugar.
Mezquitl = mezquite, itic = dentro, can = Lugar, quedaria el significado de “ lugar entre mezquites”. Posteriormente, ya en tiempos actuales se interpreta poeticamente. como el “Lugar donde se trabaja a la faz de la luna”.
Los primeros pobladores de esta región fueron grupo seminómadas de influencia tolteca llamados tecuejes, los cuales se asentaron aproximadamente en el año 600 de Nuestra Era, resistiendo el paso de diferentes culturas, siendo la llegada de los cazcanes de origen náhuatl por el año 1200, la más cruenta por cerca de 300 años, tiempo en que se fundaron las poblaciones de Mexticacán, Ipalco, Acasico, Chimaliquín, Temacapulín, Oztotán, Tepetiltique y Toyahua, entre otras, que encontraron ya establecidas los españoles cuando arribaron por estas tierras.
Estos grupos autóctonos se alimentaban de la caza, pesca, recolección y cultivo de vegetales y construían sus viviendas en las laderas de los cerros. Elaboraban cerámica zoomorfa con tintes rojos y preparaban bebidas y pan con el fruto del mezquite. Adoraban a un dios niño y a Tezcatlipoca y ofrecían ceremonias a sus muertos.
En diciembre de 1529, Nuño de Guzmán inicia la exploración y conquista de esta zona de Jalisco y pretende llamarle “La Mayor España” pero una orden real hizo que la llamasen Nuevo Reyno de Galicia con capital en Compostela (Nayarit) en 1532. En este mismo año Cristóbal de Oñate funda una villa en plena región cazcana, con el nombre de Villa del Espíritu Santo que luego se llamó Guadalajara, lugar que hoy es Nochistlán, Zacatecas.
En 1533 se establece la Encomienda de Mexticacán, siendo el vasco Juan de Zubia el primer encomendero. Este Juan fue el que levanto la primer casa de un español en Mexticacán y Yahualica.
A consecuencia de la cruel conquista el aún cacicazgo de Mexticacán se une a la rebelión indígena, principalmente cazcana, dirigida por Guaxicar Cacique de Xuchitepec (hoy Tala y Arenal) y por Francisco Tenamaxtle de Nochistlán. Durante esta guerra, fue muy notoria la derrota infringida a Pedro de Alvarado, quien es herido precisamente en el pueblo de Acasico y en consecuencia muere en Guadalajara.
Los caxcanes fueron derrotados por el Virrey Antonio de Mendoza al frente de un numeroso ejercito de tlaxcaltecas, tarascos y españoles en 1541.
Los primeros evangelizadores de la región fueron los religiosos de la orden de San Francisco siendo Fray Miguel de Bolonia quien catequizara a los naturales que habían participado en la rebelión de Nochistlán.
El Encomendero de Juan de Zubia dura hasta el año de 1570 en que Mexticacán pasa a ser Corregimiento, siendo el primer corregidor Juan Michel.
En 1590 paso a ser Alcaldía Mayor hasta el año de 1617, siendo nombrados para el cargo de alcaldes Sancho de Rentería, Diego de Padilla y Ávila, Gaspar de la Mota, Juan de Hijar y Andrés de Venegas. Posteriormente Mexticacán volvió a ser Corregimiento dependiendo de la Alcaldía Mayor de Tlacotán y posteriormente fue el pueblo de Cuquío la cabecera de esta Alcaldía.
Una vez consumada la independencia pasó a ser cabecera de Partido perteneciente al Departamento de Teocaltiche en el 2do. Cantón con sede en Lagos.